堡壘下載

在生命的微觀世界里，蛋白質(zhì)常常需像士兵列陣或信使集結(jié)般“組隊(duì)”行動，以執(zhí)行關(guān)鍵任務(wù)。曹龍興說：“若能操控這一過程，便掌握了干預(yù)生命活動的‘開關(guān)’，如可精準(zhǔn)激活治療基因、阻斷病毒入侵等。然而，人為‘指揮’蛋白質(zhì)動態(tài)聚散一直是巨大挑戰(zhàn)。天然界中能響應(yīng)小分子藥物指令的蛋白質(zhì)極少，而既有的人工系統(tǒng)又常受限于毒性、代謝快或形態(tài)單一等問題。即便人工智能預(yù)測蛋白質(zhì)靜態(tài)結(jié)構(gòu)已取得進(jìn)展堡壘下載，也難以洞察小分子如何動態(tài)‘指揮’蛋白質(zhì)組隊(duì)的過程。”

他們開發(fā)了新的蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)工具包，依托學(xué)校超算集群進(jìn)行大規(guī)模計(jì)算設(shè)計(jì)，并在實(shí)驗(yàn)條件初創(chuàng)的艱辛中開始了長達(dá)三年的反復(fù)嘗試與優(yōu)化。最初，團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)由單個金剛烷胺分子誘導(dǎo)蛋白質(zhì)三聚體，但效果微弱。轉(zhuǎn)而設(shè)計(jì)由兩個金剛烷胺共同作用的系統(tǒng)后，實(shí)驗(yàn)迎來了轉(zhuǎn)機(jī)。在眾多候選者中，蛋白質(zhì)dAIT17脫穎而出，在加入藥物后能穩(wěn)定聚合成三聚體，且晶體結(jié)構(gòu)證實(shí)其與設(shè)計(jì)模型高度吻合。進(jìn)一步優(yōu)化后得到的dAIT17s，靈敏度更高，且在沒有藥物時完全保持“解散”狀態(tài)，實(shí)現(xiàn)了對蛋白質(zhì)“聚散”的精準(zhǔn)開關(guān)控制。

“為確保這套系統(tǒng)在活體中同樣有效，研究進(jìn)入了關(guān)鍵的細(xì)胞與動物驗(yàn)證階段。實(shí)驗(yàn)結(jié)果令人振奮：在細(xì)胞內(nèi)，新系統(tǒng)成功實(shí)現(xiàn)了由藥物精準(zhǔn)調(diào)控的基因開關(guān)激活、特定蛋白質(zhì)的定位引導(dǎo)以及蛋白質(zhì)相變調(diào)控；在小鼠實(shí)驗(yàn)中，靜脈注射攜帶該系統(tǒng)和報(bào)告基因的質(zhì)粒后，僅通過口服金剛烷胺，便成功激活了小鼠肝臟內(nèi)的報(bào)告基因表達(dá)。”解明岐表示：“這預(yù)示了未來基因治療的一種嶄新可能：患者只需打一針攜帶治療基因的載體，而這種載體只有在金剛烷胺出現(xiàn)時才會被激活。需要時，口服一片金剛烷胺，就能精準(zhǔn)啟動；想停止治療時，停藥即可。”